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5-Fluorouracile

Présentation du produit

5-Fluorouracile Informations de base

Antimétabolite Pharmacocinétique Indications Interaction médicamenteuse Effets indésirables et précautions Fluorofur Propriété chimique Utilisations Méthodes de production

Nom du produit :	5-Fluorouracile
Synonymes :	[180]-5-Fluorouracile ;2,4(1H,3H)-Pyrimidinedione, 5-fluoro-;2,4-dioxo-5-fluoropyrimidine;3h)-pyrimidinedione,{ {14}}fluoro-4(1h;5-faracil;5-Flouracyl;Fluoroplex;fluoro-uracile
CAS :	51-21-8
MF :	C4H3FN2O2
MO :	130.08
EINECS :	200-085-6
Catégories de produits:	Inhibiteurs ; Anticancer ; Nucléotides et nucléosides ; Biochimie ; Réactifs chimiques pour la recherche en pharmacologie ; Nucléobases et leurs analogues ; PYRIMIDINE ; Matières premières pharmaceutiques ; Hétérocycles ; Pyridines, pyrimidines, purines et ptérines ; Acide phénylacétique ; Nucléosides, nucléotides et réactifs associés ; Acides nucléiques ; Bases et réactifs associés ; Tegafur Carmofur ; Nucléotides ; API ; Antitumoraux ; Intermédiaires et produits chimiques fins ; Produits pharmaceutiques ; Intermédiaire pharmaceutique ; Inhibiteur ; Métabolites et impuretés, nucléotides, bases et réactifs associés, produits pharmaceutiques, intermédiaires et produits chimiques fins ; CARAC ;{{0} }
Fichier Mol :	51-21-8.mol

5-Propriétés chimiques du fluorouracile

Point de fusion	282-286 degré (déc.) (lit.)
Point d'ébullition	{{0}} degré/0,1 mmHg
densité	1,4593 (estimation)
température de stockage.	2-8 diplôme
solubilité	H₂O : 10 mg/mL, clair
formulaire	poudre
Le PKA	pKa 8.0±0.1 (H2O) (Incertain);3.0±0.1(H2O) (Incertain)
couleur	blanc
PH	4.3-5.3 (10 g/l, H2O, 20 degrés)
Solubilité dans l'eau	12.2 g/L 20 ºC
Sensible	Sensible à l'air
Merck	14,4181
BRN	127172
La stabilité:	Écurie. Sensible à la lumière. Combustible. Incompatible avec les oxydants forts, les bases fortes.
InChIKey	GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N
Référence de la base de données CAS	51-21-8(Référence de la base de données CAS)
Référence de chimie NIST	2,4-Pyrimidinedione, 5-fluoro-(51-21-8)
CIRC	3 (Vol.26, Sup 7) 1987
Système d'enregistrement des substances de l'EPA	5-Fluorouracile (51-21-8)

Information de sécurité

Codes de danger	Xn,T,C,Xi
Déclarations de risques	22-20/21/22-52-25
Déclarations de sécurité	36-36/37-36/37/39-22-45-26
RIDADR	ONU 2811 6.1/PG 3
WGK Allemagne	3
RTECS	ANN0350000
F	10-23
Remarque sur les dangers	Irritant/hautement toxique
TSCA	T
Classe de danger	6.1
Groupe d'emballage	III
Code SH	29335995
Données sur les substances dangereuses	51-21-8(Données sur les substances dangereuses)
Toxicité	DL50 par voie orale chez le lapin : 230 mg/kg

Informations MSDS

Fournisseur	Langue
5-Fluoropyrimidine-2,4-dione	Anglais
SigmaAldrich	Anglais
ACROS	Anglais
ALFA	Anglais

5-Utilisation et synthèse du fluorouracile

Antimétabolite	5-fluorouracile est l'abréviation de fluorouracile et est un antimétabolite de la pyrimidine, 5-fluorouracile comme fluorouracile pour les antimétabolites de la pyrimidine, est actuellement couramment utilisé en clinique comme médicament de chimiothérapie, ayant un effet sur la prolifération, peut empêcher la formation de thymine, l'inhibition de Biosynthèse de l'ADN, inhibant ainsi la croissance des cellules cancéreuses. Cliniquement, il est utilisé pour traiter les tumeurs gastro-intestinales, telles que le cancer de l’estomac, le cancer du côlon, le cancer du foie, etc. Dans le cancer du sein, le cancer des ovaires, le cancer du poumon, le cancer de la vessie, le cancer du col de l'utérus, le cancer du pancréas, etc. sont également efficaces. La production suisse de pommade de traitement du cancer de la peau contenant 5% des marchandises, principalement utilisée pour les kératoses actiniques et la kératose sénile, la dermatite précancéreuse, le carcinome basocellulaire superficiel simple et multiple, les lésions cutanées radioactives du carcinome et le carcinome basocellulaire superficiel. 5-les premiers changements du fluorouracile pour les nucléotides 5-Fluoro 2 désoxy urée pyrimidine in vivo et l'inhibition de la thymidylate synthase, bloquant la transformation de l'urée pyrimidine désoxyribonucléotide thymidine, qui affecte la biosynthèse de l'ADN. En même temps, il peut être incorporé dans l'ARN en bloquant l'urée, l'éthylpyridine et l'acide de lactosérum a été incorporé dans l'ARN pour diriger l'inhibition de la synthèse de l'ARN. Ce médicament intervient principalement dans le métabolisme hépatique, la majeure partie étant décomposée en dioxyde de carbone rejeté par la respiration, rarement excrété par l'urine. Après voie orale, l'absorption est différente ; veine après administration, les concentrations plasmatiques chutent rapidement en deux heures ; une note statique dans les 30 minutes peut arriver dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et se maintenir pendant 3 heures ; la toxicité d'une perfusion intraveineuse continue est plus légère que celle d'une injection intraveineuse ; veine à l'effet du médicament est comparé à l'effet oral. La toxicité du 5-fluorouracile sur la prolifération est supérieure à celle des cellules non proliférantes, mais pas de spécificité évidente du cycle cellulaire. La résistance au 5-FU peut augmenter l'activité essentielle de l'enzyme manquante ou l'activité de la thymidylate synthétase. Les informations ci-dessus sont éditées par le Chemicalbook Hayan.
Pharmacocinétique	En raison de l'instabilité de l'absorption du 5-fluorouracile, le conventionnel par voie orale (en Europe peut être obtenu à partir d'une préparation orale). Administration intraveineuse générale, nous pouvons également prendre une administration transartérielle afin d'atteindre directement la tumeur (par exemple métastases hépatiques par l'artère hépatique) et injecter directement dans le liquide d'infiltration de la cavité corporelle (comme le cancer de l'ovaire). La demi-vie du plasma injecté par voie intraveineuse est de 7,5 à 10 minutes. Après 3 heures, le médicament dans le plasma n'a pas été vérifié et n'a pas changé. Les niveaux de médicaments intracellulaires durent beaucoup plus longtemps. Le fluorouracile dans le foie est utilisé pour le métabolisme ; 60 à 80 % en 8 à 12 heures sous forme de décharge respiratoire de dioxyde de carbone et 15 % en 6 heures, techniquement inchangé par rapport à la décharge urinaire. Le médicament peut pénétrer dans l'exsudat et le liquide céphalo-rachidien (LCR). Il existe une méthode de détermination du fluorouracile plasmatique.
Les indications	Il est clinique pour le cancer du sein, le cancer du tube digestif, le cancer de l'ovaire et l'adénocarcinome bronchique primitif du poumon, la chimiothérapie adjuvante et les soins palliatifs ; est également utilisé dans le traitement de la môle hydatiforme maligne, du choriocarcinome, du cancer séreux de l'épanchement dans le cancer de la vessie et des tumeurs malignes de la tête et du cou et des médicaments de chimiothérapie contre le cancer du foie. La pommade dermatologique topique contenant 5 % de 5-fluorouracile est utilisée dans le traitement de la kératose actinique, de la chéilite actinique, de la maladie de Bowen, de l'érythroplasie de Queyrat, de la papulose bowénoïde, du condylome acuminé, du vitiligo, de l'amylose lichen, de la porokératose superficielle disséminée, des verrues, des verrues plates. , psoriasis, couleur de la peau sèche, tableau des épithéliomes basocellulaires superficiels, etc. injection intralésionnelle dans le traitement du kératoacanthome chéloïde.
Interaction médicamenteuse	Avant d'utiliser ce médicament, on utilise d'abord du méthotrexate, la formation de nucléotides de 5-fluorouracile est augmentée en augmentant la teneur en phosphoribosyl pyrophosphate intracellulaire. L'allopurinol peut modifier le rôle du fluorouracile. Ses métabolites, l'oxypurinol, peuvent inhiber l'orotate phosphoribosyl transférase et ainsi réduire la toxicité et améliorer l'index thérapeutique. L'augmentation de la thymidine et d'autres combinaisons de nucléosides de fluorouracile et d'ARN et de thymidine par la dihydropyrimidine déshydrogénase peut retarder la décomposition du fluorouracile. Cependant, jusqu’à présent, l’association médicamenteuse n’a pas amélioré de manière significative l’effet clinique.
Effets indésirables et précautions	Le principal effet toxique du fluorouracile concerne le tractus gastro-intestinal et le système de génération de cellules sanguines. L'anorexie, les nausées et les vomissements étaient fréquents. La stomatite, l'inflammation pharyngo-œsophagienne et la diarrhée sont des indications de sevrage, sinon il y aura de graves ulcères oropharyngés et intestinaux. L'administration intraveineuse de toxicité gastro-intestinale limite souvent la dose. Au contraire, avec d'énormes doses d'injection intraveineuse, la réduction des globules blancs est la toxicité limitant la dose. Un faible nombre de globules blancs apparaît souvent dans les médicaments pour la première fois après 7 à 14 jours. La thrombocytopénie n'est pas trop évidente, est apparue entre 7 et 17 ans. Une surveillance de la numération globulaire est nécessaire. D'autres effets indésirables sont la perte de cheveux, la dermatite et le calme pigmentaire. Il y avait des conjonctivites aiguës et chroniques. Une ataxie cérébelleuse réversible survient chez 1 % des patients, peut-être en relation avec la dose, et survient à tout moment du processus de traitement (souvent quelques mois plus tard). Après cela, les signes cérébelleux du sevrage peuvent durer quelques semaines. Une ischémie myocardique est parfois apparue dans le goutte-à-goutte intraveineux du 5-FU. Le médicament chez les animaux est provoqué par des anomalies et peut être cancérigène. En cas de dommages à la fonction hépatique des patients (par exemple métastases hépatiques étendues), le fluorouracile doit être réduit ; L'état nutritionnel des patients recevant des médicaments médiocres doit être prudent. L'utilisation quotidienne d'un goutte-à-goutte intraveineux intermittent pendant 4 à 5 jours peut réduire considérablement les effets toxiques du sang. Cependant, les résultats de la recherche clinique signifient une méthode d’injection rapide ou de goutte-à-goutte intraveineuse dans le traitement de la supériorité. Une perfusion intraveineuse à long terme peut s'accompagner de douleurs, d'un érythème et d'une desquamation cutanée du syndrome global main-pied. Ce médicament appartient à la catégorie de grossesse D de la FDA.
Fluorure	Le fluorofur est un dérivé du fluor urée pyrimidine et son effet est similaire à celui du fluorouracile, mais l'indice de chimiothérapie est deux fois plus élevé que celui du fluorouracile et la toxicité n'est que de 1/4 à 1/6 du fluorouracile. Il convient au cancer gastro-intestinal et au cancer du sein. Il existe trois formulations de suppositoires oraux, intraveineux et anaux.
Propriété chimique	C'est une poudre cristalline blanche ou blanche. Mp est de {{0}} degré (décomposition), une solution d'acide chlorhydrique à 0,1 mol/L a une absorption maximale à une longueur d'onde de 265 nm. Il est légèrement soluble dans l'eau et l'éthanol, insoluble dans le chloroforme et l'éther, soluble dans l'acide chlorhydrique dilué et une solution d'hydroxyde de sodium. Toxicité moyenne, LD50 (souris, ip) est de 230 mg/kg.
Les usages	1. Il est utilisé pour les études biochimiques et les médicaments antitumoraux. 2. C'est le médicament antitumoral, également utilisé pour la synthèse de la flucytosine. Le 5-fluorouracile peut être utilisé dans l'étude du riz dans les études biochimiques, la différenciation des épis, la mesure du métabolisme génétique et la recherche sur le développement de la croissance des plantes. 3. Il est utilisé pour le cancer du système digestif, le cancer de la tête et du cou, le cancer gynécologique, le cancer du poumon, le cancer du foie, le traitement du cancer de la vessie et du cancer de la peau. 4. Médicaments antitumoraux antimétabolites. 5. Médicaments anti-tumoraux. Il existe un certain effet sur diverses tumeurs telles que le cancer du tube digestif, le cancer du sein, le cancer des ovaires, le cancer épithélial chorionique, le cancer du col de l'utérus, le carcinome hépatocellulaire, le cancer de la vessie, le cancer de la peau (topique), la leucoplasie (topique), etc. Effets indésirables principalement sont une greffe de moelle osseuse, une réaction du tube digestif, une personne grave peut avoir une diarrhée, une phlébite locale au site d'injection, dont quelques-unes entraînent des réactions du système nerveux telles qu'une dégénérescence cérébelleuse et une ataxie. Le traitement médicamenteux doit strictement vérifier le sang.
Méthodes de production	1. Il est obtenu par fluorure d'acétate d'éthyle par condensation, cyclisation et hydrolyse. (1). Condensation, cyclisation. Le méthoxyde de sodium est introduit dans un pot de réaction sec en acier inoxydable, en remuant sous vide pour obtenir du méthoxyde de sodium en poudre blanche, en refroidissant à 50 degrés, en ajoutant du toluène, puis en le refroidissant à moins de 10 degrés, en laissant tomber le formiate d'éthyle. Après l'ajout, la température est restée inférieure à 10 degrés et le fluoroacétate d'éthyle s'égoutte. Complètement, à environ 30 degrés sous agitation pendant 8 heures. Statique, obtenir un mélange épais jaune pâle. Dans le produit de condensation, ajouter du méthanol et du sulfate de méthylisobutylurée, agiter et chauffer à 66-70 degré, réaction de reflux pendant 6 h. Récupération atmosphérique du méthanol jusqu'au matériau réactionnel montrant une pâte fine, puis distillé sous vide jusqu'à devenir visqueux. Chauffage, dissolution dans l'eau, ajout de charbon actif, filtré et le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 3-4, cristallisation, refroidissement et filtration, utiliser de l'eau froide pour laver le gâteau de filtration, utiliser de l'eau bouillante pour réguler l'immersion du plasma pour reconnaître, filtrer, laver à l'eau, sécher, en 5-fluorouracile (-4-hydroxy-2-quatre oxygènes pyrimidine C5H5FN2O2. (2). L'hydrolyse du produit de cyclisation 5-Fluoro{ L'{18}}hydroxy-2-méthoxypyrimidine et l'ajout de 20 % d'acide chlorhydrique à 60 degrés sont hydrolysés pendant 4 h, après traitement pour obtenir du 5-fluorouracile. 2. Le 2-méthylthio-5-fluorouracile est dans des conditions acides et un système de reflux pour obtenir du 5-fluorouracile.
Description	5-Le fluorouracile (5-FU) est une forme promédicamenteuse du fluorodésoxyuridylate, un inhibiteur de la thymidylate synthase (FdUMP). Il est également converti en métabolites actifs FUTP et FdUTP, qui induisent respectivement des dommages à l'ARN et à l'ADN.In vivo, 5-FU (15 mg/kg), lorsqu'il est administré en association avec le docétaxel, réduit la croissance tumorale dans les modèles de xénogreffes de souris de carcinome épidermoïde oral (OSCC) B88 et CAL 27. Des formulations contenant du 5-FU ont été utilisées dans le traitement des cancers colorectaux, du sein, gastriques et pancréatiques.
Propriétés chimiques	Poudre cristalline blanche ou presque blanche
Propriétés chimiques	Le fluorouracile est un solide cristallin blanc. Pratiquement inodore.
Auteur	Efudex, Roche, États-Unis, 1962
Les usages	5-Le fluorouracile est utilisé comme agent antitumoral dans le traitement des cancers de l'anus, du sein, colorectal, de l'œsophage, de l'estomac, du pancréas et de la peau. Il trouve une application comme inhibiteur suicide en raison de son inhibition irréversible de la thymidylate synthase. Il est également utilisé dans le traitement des kératoses actiniques et de la maladie de Bowen. De plus, il sert d’agent antinéoplasique puissant en utilisation clinique. De plus, il agit comme un inhibiteur de la synthèse de l’ADN.
Les usages	antinéoplasique, antimétabolite pyrimidine
Les usages	5-Le fluorouracile est un métabolite actif de la doxifluridine (D556750).
Les usages	Un agent antinéoplasique puissant en usage clinique. Également un inhibiteur de la synthèse de l'ADN
Les indications	Le fluorouracile (5-fluorouracile, 5-fluorouracile, Efudex, Adrucil) est un analogue halogéné de la pyrimidine qui doit être activé métaboliquement. Le métabolite actif qui inhibe la synthèse de l'ADN est le désoxyribonucléotide 5-fluoro-2'désoxyuridine-S'-phosphate (FdUMP). 5- Le fluorouracile est sélectivement toxique pour les cellules en prolifération plutôt que pour les cellules non proliférantes et est actif à la fois dans les phases G1- et S. L'enzyme cible inhibée par le 5-fluorouracilefluorouracile est la thymidylate synthétase. dihydrofolate de méthylènetétrahydrofolate Le cofacteur donneur de carbone pour cette réaction est N⁵,N¹⁰méthylènetétrahydrofolate, qui est converti en dihydrofolate. Le cofacteur folate réduit occupe un site allostérique sur la thymidylate synthétase, ce qui permet la liaison covalente du 5-FdUMP au site actif de l'enzyme.
Définition	ChEBI : 5-le fluorouracile est un analogue de nucléobase qui est l'uracile dans lequel l'hydrogène en position 5 est remplacé par du fluor. C'est un agent antinéoplasique qui agit comme un antimétabolite : après conversion en désoxynucléotide actif, il inhibe la synthèse de l'ADN (en bloquant la conversion de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique par l'enzyme cellulaire thymidylate synthétase) et ralentit ainsi la croissance tumorale. Il joue le rôle de xénobiotique, de contaminant environnemental, d'agent radiosensibilisant, d'agent antinéoplasique, d'agent immunosuppresseur et d'antimétabolite. C'est un analogue de base nucléique et un composé organofluoré. Il est fonctionnellement lié à un uracile.
Processus de fabrication	Un mélange de 200 grammes (2 moles) de fluoroacétate de sodium sec et de 442 grammes (2,86 moles) de sulfate de diéthyle a été chauffé au reflux pendant 31 °C. heures dans un bain d'huile. Le mélange réactionnel a ensuite été distillé à travers une colonne de fractionnement, donnant 177,3 grammes de fluoroacétate d'éthyle brut, ayant un intervalle d'ébullition de 116 degrés à 120 degrés. Le matériau a été redistillé à travers une colonne de fractionnement, donnant du fluoroacétate d'éthyle purifié bouillant entre 114 et 118 degrés. Dans un flacon à fond rond à col de 2-litre, 3-, muni d'un agitateur, d'un entonnoir à robinet et d'un réfrigérant à reflux, ont été placés 880 ml d'éther diéthylique absolu et 47,6 grammes (1,22 moles) de potassium, coupés en morceaux de 5 mm, y était suspendu. 220 ml d'éthanol absolu ont été ajoutés goutte à goutte sous agitation, la chaleur de réaction produisant un reflux. Afin d'obtenir une dissolution complète du potassium, le mélange est finalement chauffé à reflux au bain de vapeur. Le mélange réactionnel a ensuite été refroidi dans un bain de glace et un mélange de 135 grammes (1,22 moles) de fluoroacétate d'éthyle et de 96,4 grammes (1,3 moles) de formiate d'éthyle fraîchement distillé a été ajouté goutte à goutte, sous agitation et refroidissement, sur une période de 2 heures. ? heures. Une fois l'addition du formiate d'éthyle terminée, le mélange réactionnel a été agité pendant une heure supplémentaire tout en refroidissant, puis a été laissé au repos toute la nuit à température ambiante. Au bout de ce temps, le précipité cristallin formé est filtré sous vide, lavé avec de l'éther diéthylique et séché dans un dessiccateur sous vide. Le produit comprenait essentiellement l'énolate de potassium du fluoromalonaldéhydate d'éthyle (nomenclature alternative, le sel de potassium de l'ester éthylique de l'acide fluoromalonaldéhydique). Un mélange de 103,6 grammes (0,6 mol) d'énolate de potassium fraîchement préparé d'éthylfluoromalonaldéhydate, 83,4 grammes (0,3 mol) de sulfate de Sméthylisothiouronium et 32,5 grammes ( 0,6 mole) de méthylate de sodium est portée au reflux sous agitation dans 1 500 ml de méthanol absolu. Au début, les réactifs se sont dissous en grande partie, mais très peu de temps après, une précipitation s'est produite. Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 2 heures et, à la fin de ce temps, a été évaporé à sec sous vide. Le résidu a été traité avec 280 ml d'eau ; une dissolution incomplète a été observée. Le mélange obtenu est clarifié par filtration sur charbon. Le filtrat a été acidifié (jusqu'à une légère réaction d'acide rouge Congo) en ajoutant de l'acide chlorhydrique aqueux concentré, contenant 37 % en poids de HCl (48 ml requis). Le matériau qui a cristallisé à partir de la solution acidifiée a été filtré, lavé des sulfates avec de l'eau et séché à 100 degré, produisant de l'éther Sméthylique brut de 2-thio-5-fluorouracile, ayant un plage de fusion de 202 degrés à 221 degrés. Ce dernier matériau a été recristallisé en le dissolvant dans 2 035 ml d'acétate d'éthyle bouillant et en refroidissant à -20 degré, donnant lieu à l'éther S-méthylique de 2-thio-5fluorouracile, MP 230 degrés à 237 degrés. dans un état de pureté suffisant pour pouvoir être utilisé directement pour l'étape suivante. Un échantillon du matériau a été recristallisé dans l'eau (ou dans l'acétate d'éthyle), élevant ainsi le point de fusion de 241 à 243 degrés. Pour l'analyse, le matériau a été purifié davantage en le sublimant sous vide à 140 degrés à 150 degrés/0,1 mm. Une solution de 10.0 grammes d'éther S-méthylique purifié de 2-thio-5-fluorouracile, MP 230 degrés à 237 degrés, dans 150 ml d'eau chlorhydrique concentrée l'acide (contenant environ 37 % en poids de HCl) a été chauffé au reflux sous azote pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a ensuite été évaporé sous vide. Le résidu cristallin brunâtre a été recristallisé dans l'eau. Le produit recristallisé résultant a ensuite été purifié par sublimation sous vide à une température de 190 à 200 degrés (température du bain)/pression de 0,1 mm. On a obtenu du 5fluorouracile, sous forme de cristaux incolores ou rosés, MP 282 degrés à 283 degrés (avec décomposition).
Marque	Adrucil (Pharmacia & Upjohn); Adrucil (Sicor); Carac (Sanofi Aventis) ; Efudex (Valant); Fluoroplex (Allergan).
Fonction thérapeutique	Chimiothérapie anticancéreuse
Référence(s) de synthèse	Journal de chimie hétérocyclique, 20, p. 457, 1983EST CE QUE JE:10.1002/jhet.5570200236 Lettres du tétraèdre, 21, p. 277, 1980EST CE QUE JE: 10.1016/S0040-4039(00)71188-9
Description générale	Le médicament est disponible en flacon de 500- mg ou 10- mL pour utilisation IV et sous forme de crème topique à 1 % et 5 %. 5-Le FU est utilisé dans le traitement de plusieurs types de carcinomes, notamment le cancer du sein, le cancer colorectal, le cancer de l'estomac, le cancer du pancréas et une utilisation topique dans le cancer basocellulaire de la peau. Le mécanisme d'action comprend l'inhibition de l'enzyme TS par le métabolite désoxyribosemonophosphate, 5-FdUMP. Le métabolite triphosphate est incorporé dans l'ADN et le ribosetriphosphate dans l'ARN. Ces incorporations dans les chaînes de croissance entraînent une inhibition de la synthèse et de la fonction de l'ADN et de l'ARN. La résistance peut survenir à la suite d'une expression accrue de TS, d'une diminution des niveaux de substrat folate réduit5, de 10-méthylènetétrahydrofolate ou d'une augmentation des niveaux de dihydropyrimidinedéshydrogénase. La dihydropyrimidine déshydrogénase est la principale enzyme responsable du catabolisme du 5-FU. La biodisponibilité après absorption orale est irrégulière. L'administration de 5-FU par voie IV produit des concentrations élevées de médicament dans la moelle osseuse et le foie. Le médicament se distribue dans le système nerveux central (SNC). Les interactions médicamenteuses importantes incluent une toxicité accrue et une activité antitumorale du 5-FU après un prétraitement à la leucovorine. Les toxicités comprenaient une myélosuppression limitant la dose, une mucite, une diarrhée et un syndrome main-pied (engourdissement, douleur, érythème, sécheresse, éruption cutanée, gonflement, augmentation de la pigmentation, modifications des ongles, prurit des mains et des pieds).
Description générale	Poudre cristalline blanche à presque blanche ; pratiquement inodore. Utilisé comme médicament antinéoplasique, chimiostérilisant pour les insectes.
Réactions à l'air et à l'eau	Insoluble dans l'eau.
Profil de réactivité	5-Le fluorouracile peut être sensible à une exposition prolongée à la lumière. Les solutions se décolorent lors du stockage. 5-Le fluorouracile peut réagir avec des agents oxydants et des bases fortes. Incompatible avec le méthotrexate sodique.
Danger	Cancérogène douteux.
Danger pour la santé	La dose toxique minimale chez l'homme est d'environ 450 mg/kg (dose totale) sur 30 jours pour le médicament ingéré. La dose toxique minimale intraveineuse chez l'homme est une dose totale de 6 mg/kg sur trois jours. Une dépression des globules blancs est survenue après l'administration intraveineuse d'une dose totale de 480 mg/kg pendant 32 jours. Des neuropathies et des toxicités cardiaques occasionnelles ont été rapportées. Ne pas utiliser pendant la grossesse. Les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, ayant des antécédents d'irradiation pelvienne à forte dose ou ayant déjà utilisé des agents alkylants doivent être traités avec une extrême prudence. Les patients présentant des carences nutritionnelles et un appauvrissement en protéines ont une tolérance réduite au 5-Fluorouracile.
Risque d'incendie	Émet des fumées très toxiques de fluorures et d'oxydes d'azote lorsqu'il est chauffé jusqu'à décomposition. Évitez la chaleur de décomposition.
Activité biologique	Agent anticancéreux. Métabolisé pour former du monophosphate de fluorodésoxyuridine (FdUMP), du triphosphate de fluorodésoxyuridine (FdUTP) et de la fluorouridine (FUTP). FdUMP inhibe la thymidylate réductase, provoquant une réduction de la synthèse de dTMP. FUTP et FdUTP sont respectivement mal incorporés à l’ARN et à l’ADN.
Actions Biochimie/Physiol	Un agent antitumoral puissant qui affecte la synthèse de la pyrimidine en inhibant la thymidylate synthétase, appauvrissant ainsi les pools de dTTP intracellulaires. Il est métabolisé en ribonucléotides et désoxyribonucléotides, qui peuvent être incorporés dans l'ARN et l'ADN. Le traitement des cellules avec 5-FU conduit à une accumulation de cellules en phase S et il a été démontré qu'il induisait une apoptose dépendante de p53.
Mécanisme d'action	5-Le fluorouracile (FU) est converti de manière intracellulaire en plusieurs métabolites actifs : le monophosphate de fluorodésoxyuridine (FdUMP), le triphosphate de fluorodésoxyuridine (FdUTP) et le triphosphate de fluorouridine (FUTP). Les métabolites actifs du 5-FU perturbent la synthèse de l'ARN (FUTP), inhibent l'action de la thymidylate synthase (TS) - une enzyme de synthèse nucléotidique (FdUMP) - et peuvent également être directement incorporés par erreur dans l'ADN (FdUTP). L'enzyme limitante dans le catabolisme du 5-FU est la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), qui convertit le 5-FU en dihydrofluorouracile (DHFU). Plus de 80 % du 5-FU administré est normalement catabolisé principalement dans le foie, où la DPD est abondamment exprimée. 5-Le fluorouracile (5-FU) est converti en trois métabolites actifs majeurs : (1) le monophosphate de fluorodésoxyuridine (FdUMP), (2) le triphosphate de fluorodésoxyuridine (FdUTP) et (3) le triphosphate de fluorouridine (FUTP). Le principal mécanisme d'activation du 5-FU est la conversion en fluorouridine monophosphate (FUMP), soit directement par l'orotate phosphoribosyl transférase (OPRT), soit indirectement via la fluorouridine (FUR) par l'action séquentielle de l'uridine phosphorylase (UP) et de l'uridine kinase ( ROYAUME-UNI). Le FUMP est ensuite phosphorylé en diphosphate de fluorouridine (FUDP), qui peut être soit phosphorylé en métabolite actif fluoruridine triphosphate (FUTP), soit converti en diphosphate de fluorodésoxyuridine (FdUDP) par la ribonucléotide réductase (RR). À son tour, le FdUDP peut être phosphorylé ou déphosphorylé pour générer respectivement les métabolites actifs FdUTP et FdUMP. Une voie d'activation alternative implique la conversion catalysée par la thymidine phosphorylase du 5-FU en fluorodésoxyuridine (FUDR), qui est ensuite phosphorylée par la thymidine kinase (TK) en l'inhibiteur de la thymidylate synthase (TS), FdUMP. La conversion médiée par la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) du 5-FU en dihydrofluorouracile (DHFU) est l'étape limitante du catabolisme du 5-FU dans les cellules normales et tumorales.
Mécanisme d'action	Une autre action proposée pour le 5-fluorouracile pourrait impliquer l'incorporation du nucléotide 5-fluorouridine triphosphate (5-FUTP) dans l'ARN. Le rôle cytotoxique de ces ARN « frauduleux » contenant du 5-fluorouracile n'est pas bien compris. Plusieurs mécanismes possibles de résistance au 5-fluorouracile ont été identifiés, notamment une synthèse accrue de l'enzyme cible, une affinité altérée de la thymidylate synthétase pour la FdUMP, une déplétion des enzymes (en particulier l'uridine kinase) qui activent le 5-fluorouracile en nucléotides. , une augmentation du pool du métabolite normal acide désoxyuridylique (dUMP) et une augmentation du taux de catabolisme du 5-fluorouracile. Le médicament a été administré par voie orale, mais l’absorption par cette voie est irrégulière. La demi-vie plasmatique du 5- fluorouracile après injection intraveineuse est de 10 à 20 minutes. Il pénètre facilement dans le LCS. Moins de 20 % du composé d’origine est excrété dans l’urine, le reste étant largement métabolisé dans le foie.
Pharmacologie	Les réactions inflammatoires locales caractérisées par un érythème, un œdème, des croûtes, des brûlures et des douleurs sont courantes (et, diraient certains, souhaitables) mais peuvent être minimisées par une fréquence réduite d'application ou une utilisation en association avec un corticostéroïde topique.
Utilisation clinique	5-Le fluorouracile (Efudex, Fluoroplex) est un antimétabolite utilisé pour le traitement topique des kératoses actiniques. Il est également utile pour le traitement des carcinomes basocellulaires superficiels lorsque les modalités chirurgicales conventionnelles ne sont pas pratiques.
Utilisation clinique	5-Le fluorouracile (FU) est largement utilisé dans le traitement de divers cancers, notamment ceux du sein et des voies aérodigestives, mais il a eu le plus grand impact dans le cancer colorectal. 5-La chimiothérapie à base de FU améliore la survie globale et sans maladie des patients atteints d'un cancer colorectal de stade III réséqué. Néanmoins, les taux de réponse à la chimiothérapie à base de 5-fu comme traitement de première intention du cancer colorectal avancé ne se situent qu'entre 10 et 15 %. La combinaison du 5-FU avec des chimiothérapies plus récentes, telles que l'irinotécan et l'oxaliplatine, a amélioré les taux de réponse pour le cancer colorectal avancé entre 40 et 50 %.
Utilisation clinique	5-Le fluorouracile est utilisé dans plusieurs schémas thérapeutiques combinés dans le traitement du cancer du sein. Il a également une activité palliative dans les adénocarcinomes gastro-intestinaux, notamment ceux provenant de l'estomac, du pancréas, du foie, du côlon et du rectum. D'autres tumeurs dans lesquelles certains effets antitumoraux ont été rapportés comprennent les carcinomes de l'ovaire, du col de l'utérus, de l'oropharynx, de la vessie et de la prostate. La crème topique au 5-fluorouracile a été utile dans le traitement des kératoses précancéreuses de la peau et des carcinomes basocellulaires superficiels, mais elle ne doit pas être utilisée dans le cancer de la peau invasif.
Effets secondaires	Les patients génétiquement déficients en cette enzyme subiront un effet plus prononcé de ce médicament et courront un risque important de toxicité limitant son utilisation. En général, les femmes éliminent le fluorouracile plus rapidement que les hommes. Des ajustements posologiques ne sont généralement pas nécessaires en cas de dysfonctionnement hépatique ou rénal. Les toxicités majeures sont liées à la dépression médullaire, à la stomatite/œsophagopharyngite et à une éventuelle ulcération gastro-intestinale. Les nausées et les vomissements sont fréquents. Les solutions de fluorouracile sont sensibles à la lumière, mais les produits décolorés qui ont été correctement stockés et protégés de la lumière peuvent toujours être utilisés en toute sécurité.
Profil de sécurité	Poison par ingestion, voies intrapéritonéale, sous-cutanée et intraveineuse. Modérément toxique par voie parentale et rectale. Effets tératogènes et reproductifs expérimentaux. Effets systémiques chez l'humain : modifications de l'électrocardiogramme, modifications de la moelle osseuse, effets cardiaques, pulmonaires et gastro-intestinaux. Données sur les mutations humaines rapportées. Un irritant pour la peau humaine. Cancérogène douteux. Lorsqu'il est chauffé jusqu'à décomposition, il émet des fumées très toxiques de Fand NOx.
La synthèse	Le fluorouracile, 4-fluorouracile (30.1.3.3), est fabriqué en condensant l'ester éthylique de l'acide fluoroacétique avec du formiate d'éthyle en présence d'éthoxyde de potassium, formant un ester hydroxy-méthylènefluoroacétique (30.3.1), qui se cyclise en le réagissant avec S-méthylisothiourée en 2-méthylthio-4-hydroxy-5-fluoropyrimidine, qui est ensuite hydrolysée par l'acide chlorhydrique en fluorouracile (30.1.3.3). Une méthode alternative de synthèse du 5-fluorouracide est la fluoration directe de l'uracile avec du fluor ou du trifluorométhylhypofluorure.
Exposition potentielle	Ce matériau est utilisé comme médicament antinéoplasique pour le traitement du cancer et comme chimiostérilisant pour les insectes.
Médicaments et traitements vétérinaires	5-le fluorouracile est un agent chimiothérapeutique cytotoxique puissant utilisé pour le traitement topique du carcinome épidermoïde du limbe équin et des paupières. Il est également utilisé comme antimétabolite pour limiter la fibrose sur le corps des dispositifs gonio-implants utilisés pour expulser artificiellement l'humeur aqueuse de l'œil dans le glaucome et pour améliorer les performances de filtrage à long terme de l'implant. Solution à 1 % appliquée sur l’œil affecté trois fois par jour.
Interactions médicamenteuses	Interactions potentiellement dangereuses avec d'autres médicaments Anticoagulants : renforcent éventuellement l'effet des coumarines. Antipsychotiques : éviter l'utilisation concomitante avec la clozapine, risque accru d'agranulocytose. Cytotoxiques : à éviter avec le panitumumab. Acide folique : toxicité du fluorouracile augmentée - à éviter. Le métronidazole et la cimétidine inhibent le métabolisme (toxicité accrue). Témoporfine : augmentation de la photosensibilité cutanée avec le fluorouracile topique
PREMIERS SECOURS	Si ce produit chimique entre en contact avec les yeux, retirez immédiatement toutes les lentilles de contact et irriguez immédiatement pendant au moins 15 minutes, en soulevant de temps en temps les paupières supérieures et inférieures. Consultez immédiatement un médecin. Si ce produit chimique entre en contact avec la peau, retirez les vêtements contaminés et lavez-les immédiatement avec de l'eau et du savon. Consultez immédiatement un médecin. Si ce produit chimique a été inhalé, retirer du lieu d'exposition, commencer la respiration artificielle (en utilisant les précautions universelles, y compris un masque de réanimation) si la respiration s'est arrêtée et la RCR si l'action cardiaque s'est arrêtée. Transférer rapidement vers un établissement médical. Lorsque ce produit chimique a été avalé, consultez un médecin. Donner de grandes quantités d'eau et faire vomir. Ne faites pas vomir une personne inconsciente. Gardez la victime silencieuse et maintenez une température corporelle normale.
Métabolisme	Après injection intraveineuse, le fluorouracile est rapidement éliminé du plasma. Il est distribué dans les tissus et les fluides corporels et disparaît du plasma en 3 heures environ. Dans la cellule cible, le fluorouracile est converti en 5-monophosphate de fluoruridine et monophosphate de floxuridine (5-monophosphate de fluorodésoxyuridine), le premier subissant une conversion en triphosphate qui peut être incorporé dans l'ARN tandis que le second inhibe la thymidylate synthétase. Environ 15 % d'une dose intraveineuse est excrétée sous forme inchangée dans l'urine dans les 6 heures. Environ 80 % sont inactivés principalement dans le foie et sont catabolisés via la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) de la même manière que l'uracile endogène, 60-80 % sont excrétés sous forme de dioxyde de carbone respiratoire ; l'urée et d'autres métabolites sont également produits, et 2-3 % par le système biliaire
stockage	Conserver à +4 degrés
Expédition	UN2811 Solides toxiques, organiques, nsa, classe de danger : 6.1 ; Étiquettes : 6.1-Matériaux toxiques, nom technique requis.
Incompatibilités	Incompatible avec les oxydants (chlorates, nitrates, peroxydes, permanganates, perchlorates, chlore, brome, fluor, etc.) ; tout contact peut provoquer des incendies ou des explosions. Tenir à l'écart des matières alcalines, des bases fortes, des acides forts, des oxoacides, des époxydes, du méthotrexrate sodique et des sources de chaleur.
Les références	1) Schlisky (1998), Pharmacologie biochimique et clinique du 5-Fluorouracile ; Oncologie, 12 13

5-Produits de préparation du fluorouracile et matières premières

Matières premières	Sodium Methoxide-->Ethyl formate-->Ethyl fluoroacetate-->Potassium ethylate-->Diethyl sulfate-->Hydrochloric acid-->Methyl carbamimidothioate-->SODIUM FLUOROACETATE-->5-ACIDE FLUOROOROTIQUE HYDRATE 98
Produits de préparation	4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->Fluorocytosine-->Tegafur-->O,O'-BIS(TRIMETHYLSILYL)-5-FLUOROURACIL-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-DICHLORO-6-FLUOROPYRIMIDINE-->Floxuridine-->PARABANIC ACID-->Formaldehyde-->Acide barbiturique

étiquette à chaud: 5-fluorouracile, Chine 5-fabricants, fournisseurs, usine de fluorouracile

Une paire de: Gratuit

Un article: N,9-Diacétylguanine